دونانماب
دونانماب (إنگليزية: Donanemab، USAN؛ رمز التطويرLY3002813)، هو دواء حيوي في التجارب السريرية من المرحلة الثالثة لتحديد ما إذا كان يمكنه إبطاء تقدم مرض ألزايمر في مراحله المبكرة. لا يوجد حاليًا علاج أو علاج معدل لمرض ألزايمر. أظهر دونانماب نتائج إيجابية في تجاربه الأولى.[1][2] الدواء طورته شركة إلاي للي آند كمپني وهو حالياً قيد التطوير السريري كعلاج محتمل لمرض ألزايمر.[1][3]
| الأجسام المضادة وحيدة النسيلة | |
|---|---|
| النوع | ? |
| الهدف | نشواني بيتا |
| البيانات السريرية | |
| أسماء أخرى | LY3002813 |
| الحالة القانونية | |
| الحالة القانونية |
|
| المعرفات | |
| رقم CAS | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Chemical and physical data | |
| التركيب | C6452H10038N1708O2013S42 |
| الكتلة المولية | 145087.70 |
يُعرف دونانماب أيضاً باسم N3pG، وهو جسم مضاد يُنتج في الفئران يستهدف بروتينًا غير طبيعي، نشواني بيتا (Aβ). على الرغم من أن سبب مرض ألزايمر لا يزال غير معروف، فقد كشفت التطورات في فهم علم أمراض النشوانيات عن وجود علاقة محتملة بين كمية لويحات النشوانيات المترسبة في المخ وتطور مرض ألزايمر. يستهدف دونانماب لوحة النسوانيات، مما قد يقلل من الپروتين الزائد الذي قد يكون عاملاً في مرض ألزايمر.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
التطوير
استخدمت الفئران المعدلة وراثياً كمصدر للأجسام المضادة المتوافقة مع البشر، حيث تم حقن دنا أثناء المرحلة الجنينية.[4] الفئران المستخدمة لديها تسلسل جيني معدل أكثر شبهاً بالبشر، مما يؤدي إلى وجود أجسام مضادة مشابهة وراثياً للأجسام التي ينتجها البشر.[5] لإنتاج الجسم المضاد لإنتاج الدونانيماب، حُقنت الفئران بمستضد معين، وهو عبارة عن خلية غير ذاتية، تحفز الاستجابة المناعية. تُنتج خلايا الدم البيضاء لتدمير المستضد. الخلايا البائية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء، تنتج أجسامًا مضادة لربط وتدمير المستضد. ثم تُحصد الأجسام المضادة المنتجة من الفئران لتدمج مع الخلايا البائية السرطانية.[4] تنتج هذه الخلية الهجينة وحيدة النسيلة الأجسام المضادة المستخدمة لتحضير الدونانيماب الذي يعمل نفس وظيفة الخلايا البائية.[4][5]
دونانماب كپپتيد Aβ
ربطت التحسينات الأخيرة في تقنية تصوير النشوانيات زيادة الپپتيد Aβ خارج الخلية مع تطور مرض ألزايمر.[3] يؤدي الإفراط في إنتاج الپپتيد Aβ إلى تكوين لوحة في أجزاء معينة من المخ، مما يعطل انتقال الخلايا العصبية.[6] يهاجم الدونانماب تراكم اللويحات القابلة للذوبان وغير القابلة للذوبان، مما يؤدي إلى إبطاء تقدم المرض.[7]
التجار السريرية
المرحلة الأولى
الدراسة الأولى
في الولايات المتحدة واليابان، أجرت شركة ليلي الدراسة من المرحلة الأولى من مايو 2013 حتى أغسطس 2016.[8] أجريت الدراسة على المرضى الذين يعانون من مرض ألزايمر الخفيف الذي يظهر من خلال مسح PET النشواني الإياجبي الذي أجري على كل مريض. تم حقن 100 مشارك بالدونانماب عن طريق الوريد 4 مرات شهريًا. كانت المرحلة الأولى جزءًا من دراسة متعددة استخدمت مجموعة تحكم واحدة عبر التجارب المختلفة. أشارت النتيجة الإيجابية إلى أن المرضى لديهم زيادة في الپروتين النشواني في المخ مما يمثل علامة مبكرة على مرض ألزايمر. أعطي المشاركين جرعات 0.1-10 مليجرام/كج للذكور والإناث في غير سن الخصوبة بمتوسط عمري 74 سنة.[4]
كان يُعطى للمشاركين ما يصل لأربع حقن شهرياً حتى دفعت الآثار الضائرة شركة ليلي إلى تغيير التجربة، وزيادة عدد الحقن حتى 8 شهرياً وزيادة الجرعة من 0.1 مليجرام/كج إلى 0.3 مليجرام/كج. كان التغيير في الجرعات بالتزامن مع انخفاض عدد المشاركين من 37 متطوعاً موثقاً إلى 9 مشاركين مع إتاحة النتائج للعامة.
كشفت ليلي أن هناك 37 شخصًا تلقوا العلاج عانوا من آثار ضائرة و12 متطوعًا تلقوا العلاج الوهمي. خفضت أعلى جرعة من دونانماب الذي يتم ضخع في مجرى الدم من تأثير عبء الترسبات في المخ. لم تكن هناك أعراض ضائرة عند إعطاؤهم جرعة واحدة. وُجد أن دونانماب يكون مناعة كبيرة، مما يخلق استجابة مناعية تزيد من كفاءة الجسم المضاد الأصلي الذي يتم ضخه. في الجزء التالي من التجربة حيث تلقى المرضى جرعات متعددة، كان لدى ستة مرضى رد فعل التسريب الذي تضمن القشعريرة، والاحمرار، والدوخة، والطفح الجلدي، والحمى. لم يكن لدى أي مريض ARIA-E ولكن كانت هناك حالات ARIA-H تركت نزيف محدود في المخ. كانت الحالتان المصابة بـ ARIA-H بدون أعراض. طور معظم الأشخاص أجسامًا مضادة للأدوية تقلل من فعالية الدواء، مع نصف عمر قصير يبلغ عشرة أيام.
الدراسة الثانية
عُقدت الدراسة الثانية للمرحلة الأولى في ديسمبر 2015 في الولايات المتحدة واليابان.[8] ضمت هذه التجربة 150 مشاركًا، مما زاد حجم العينة بمقدار 50 شخصًا. تم تغيير الطريقة بالمقارنة مع الدراسة الأولى التي أجريت. استخدمت هذه التجربة ثلاثة أنظمة جرعات مختلفة: واحد بجرعة واحدة من 10 أو 20 أو 40 ملجم/كجم، والآخر بجرعة 10 ملجم/كجم كل أسبوعين لمدة 24 أسبوعًا، والثالث بجرعة 10 أو 20 ملجم/كجم كل شهر لمدة 16 شهرًا. اختير المشاركين بشكل عشوائي ليكونوا جزءًا من مجموعة الدواء الوهمي أو التجربة الحقيقية، بنسبة 3: 1. كان الهدف من هذه التجربة هو نفس الهدف الأول، وهو قياس الفعالية في تقليل لويحات المخ النشوانية بشكل أساسي.[8]
أدت الزيادة في الجرعة إلى زيادة نسبة المرضى الذين يعانون من أعراض ARIA-E، حيث ارتفعت إلى 1 من كل 4 مشاركين. أصبحت الأجسام المضادة الذاتية أيضًا مشكلة بالنسبة لدونانماب، حيث اعترفت بالعقار على أنه خلية غير ذاتية تؤدي إلى مقاومة الجسم للدواء. أُنتجت الأجسام المضادة للأدوية، التي تندرج تحت الأجسام المضادة الذاتية في كل مريض تقريبًا. في حين أظهرت هذه التجربة نتيجة إيجابية للمرضى الذين يتناولون جرعات شهرية لمدة 16 شهرًا حيث أصبح فحص amyloid PET سلبيًا، انتهت التجربة في أغسطس 2019.[1]
TRAILBLAZER-ALZ
اختلفت التجربة السريرية من المرحلة الثانية عن المرحلة الأولى منهجياً، كما تغيرت المدة، وكمية الدونانيماب، وعدد المرضى. كانت هناك زيادة في كمية دونانيماب التي يتم ضخها في مجرى الدم كل شهر لمدة 72 أسبوعًا. أصبح المرضى الذين عولجوا بدواء دونانيماب أو الدواء الوهمي متساويين، مما أدى إلى تقارب نسبة 1: 1 مع 257 مريضًا في المجموع.[1] بالنسبة للجرعات الثلاث الأولى، تم حقن 700 ملليجرام و1400 ملليجرام من دونانيماب لكل جرعة بعد ذلك. استخدمت التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أيضًا لقياس كمية اللوحيات في المخ. كانت TRAILBLAZER-ALZ هي الطريقة المستخدمة لتحسين المجموعة الخاضعة للعلاج الوهمي حيث كانت عشوائية. قيمت سلامة وفعالية دونانيماب.[8]
تألفت المرحلة الثانية من تجربة جمعت بين عقارين تجريبيين من إنتاج ليلي تستهدف أجزاء منفصلة من سلسلة النشوانيات. كان الهدف من تجربة المرحلة الثانية هذه هو معرفة مدى أمان وتحمل وفعالية مدة 18 شهرًا من استخدام دونانيمب وحده وبالاقتران مع مثبط BACE LY3202626 من إنتاج ليلي.[8] كان مثبط BACE هذا يُعطى فموياً مقارنة بالدونانماب الذي يُحقن عن طريق الوريد. لرؤية المقارنة بفعالية بين المرضى الذين يتناولون دونانيماب فقط والمرضى الذين يتناولون كل من عقاقير ليلي، تم تحقيقه بشكل فعال من خلال دراسة ثلاث مجموعات منفصلة. حصلت مجموعة واحدة على حقن دونانيماب وتلقيت مثبطات ليلي BACE عن طريق الفم، بينما تناولت مجموعة أخرى حقن دونانيماب فقط، وكانت المجموعة الثالثة هي مجموعة الدواء الوهمي. تضمنت التجربة 375 شخصًا كانت ذكرياتهم تتدهور لمدة ستة أشهر على الأقل والذين سجلوا أعلى من عتبة معينة في اختبار CogState Bridging ولكن انتهى بهم الأمر بـ 257 مشاركًا. كانت هناك نظرة عامة على التفاعلات الدوائية الضارة (iADRS) عند تناول الدونانماب وكانت النتائج مشابهة جدًا لمجموعة الدواء الوهمي، ولم تظهر أي فرق كبير. كانت هناك حالات من ARIA-E ولكن فقط بدون أعراض وهو تحسن من المرضى الذين يعانون من الأعراض الذين شوهدوا في المرحلة الأولى.[1] قررت ليلي مواصلة التجارب على الدونانماب لكنها أوقفت التجارب مع مثبط BACE في أكتوبر 2018. عام 2021 اكتملت تجربة TRAILBLAZER-ALZ، مما يشير إلى النجاح الحالي للدونانماب لأنه يبطئ من تطور AD؛ ولكن مع استمرار وجود مشكلة في الآثار الجانبية، مما يعني أن هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق.
النتائج
كان هناك انخفاض في مستوى اللويحات الذي تم تسليط الضوء عليه من خلال تحسين الإدراك والقدرة على أداء الأنشطة اليومية. أظهرت المرحلة الثانية نتائج واعدة في البداية دون تحليل آثارها والبيانات بالتفصيل. تم استنتاج أنه لا يوجد فرق جوهري في النتائج بين مجموعة الدواء الوهمي والمرضى الذين تم حقن عقار دونانيماب. بعد أن أوقفت المرحلة الثانية دونانيماب المحاكمة.[8]
المرحلة الثالثة
في أكتوبر ونوفمبر 2020، وسعت ليلي TRAILBLAZER-ALZ إلى الدراسة الثانية. أجريت الدراسة في 87 موقعاً في كندا، هولندا، وپولندا.[8]
في مايو 2023، أفادت الشركة أن دراسة المرحلة الثالثة أظهرت أن الدواء يمكن أن يبطئ وتيرة مرض ألزايمر بنسبة 35%.[9] في يوليو 2023، أظهرت نتائج 1736 شخصًا عولجوا بدواء دونانيماب تباطؤًا في تقدم مرض ألزايمر في غضون 76 أسبوعًا، مع ظهور وذمة دماغية على 24% من الأشخاص.[2]
الوذمة الدماغية
في الجرعات الأكبر من عقار دونانيماب، تطور لدى بعض الأشخاص أحد أشكال الوذمة الدماغية (تورم الدماغ) يُسمى "تشوهات التصوير المرتبطة بالنشوانية مع الوذمة أو الانصباب" (ARIA-E)؛ بعض هؤلاء الأشخاص لا يعانون من أعراض والبعض الآخر ظهرت عليه أعراض.[2] توقفت نسبة كبيرة من المرضى الذين ظهرت عليهم الأعراض عن تناول الدواء لأنهم عانوا من الشعور بالغثيان.[1]
انظر أيضاً
- أدوكانوماب، دواء مشابه بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة، نشواني بيتا وحيد النسيلة، لعلاج ألزايمر، طورته بيوجين.
- لكانماب، واء مشابه بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة، نشواني بيتا وحيد النسيلة، لعلاج ألزايمر، طورته بيوجين وإيساي.
المصادر
- ^ أ ب ت ث ج ح Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. (May 2021). "Donanemab in Early Alzheimer's Disease". The New England Journal of Medicine. 384 (18): 1691–1704. doi:10.1056/NEJMoa2100708. PMID 33720637.
- ^ أ ب ت Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. (17 July 2023). "Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial". JAMA. doi:10.1001/jama.2023.13239.
- ^ أ ب Long JM, Holtzman DM (October 2019). "Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies". Cell. 179 (2): 312–339. doi:10.1016/j.cell.2019.09.001. PMC 6778042. PMID 31564456.
- ^ أ ب ت ث Lowe SL, Willis BA, Hawdon A, Natanegara F, Chua L, Foster J, Shcherbinin S, Ardayfio P, Sims JR (2021). "Donanemab (LY3002813) dose-escalation study in Alzheimer's disease". Alzheimer's & Dementia. 7 (1): e12112. doi:10.1002/trc2.12112. PMC 7882532. PMID 33614890.
- ^ أ ب Breedveld FC (February 2000). "Therapeutic monoclonal antibodies". Lancet. 355 (9205): 735–40. doi:10.1016/s0140-6736(00)01034-5. PMID 10703815. S2CID 43781004.
- ^ Demattos RB, Lu J, Tang Y, Racke MM, Delong CA, Tzaferis JA, Hole JT, Forster BM, McDonnell PC, Liu F, Kinley RD, Jordan WH, Hutton ML (December 2012). "A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice". Neuron. 76 (5): 908–20. doi:10.1016/j.neuron.2012.10.029. PMID 23217740. S2CID 16620402.
- ^ Gallardo G, Holtzman DM (2019). "Amyloid-β and Tau at the Crossroads of Alzheimer's Disease". Advances in Experimental Medicine and Biology. 1184: 187–203. doi:10.1007/978-981-32-9358-8_16. ISBN 978-981-32-9357-1. PMID 32096039. S2CID 211476346.
- ^ أ ب ت ث ج ح خ "Donanemab Confirms: Clearing Plaques Slows Decline—By a Bit". ALZFORUM. 2021. Retrieved 23 April 2021.
- ^ "Eli Lilly Alzheimer's treatment donanemab slowed disease progression in clinical trial". CNBC. 3 May 2023. Retrieved 3 May 2023.